科研進展
  • 深圳先進院在人類皮層下通路的功能研究上取得新進展
    該研究通過經顱磁刺激TMS的研究發現,人類視覺系統通過皮層下大細胞通路快速處理物體的拓撲性質,從而實現高效的物體識別。
      近日,中國科學院深圳先進技術研究院(簡稱“深圳先進院”)腦認知與腦疾病研究所黃艷團隊與中國科學院生物物理所陳霖院士團隊的最新合作研究成果,以“A subcortical magnocellular pathway is responsible for the fast processing of topological properties of objects: A transcranial magnetic stimulation study”為題,在線發表于腦成像領域頂刊Human Brain Mapping上。該研究通過經顱磁刺激TMS的研究發現,人類視覺系統通過皮層下大細胞通路快速處理物體的拓撲性質,從而實現高效的物體識別。中科院生物物理所的王文博為文章第一作者,陳霖院士為文章的共同通訊作者,深圳先進院的黃艷為最后通訊作者。
       
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      原文鏈接:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hbm.26162
      在復雜的環境中,快速地識別周圍的物體對于生存至關重要。在視知覺的研究中,如何在視覺過程的初期快速形成對物體的知覺是一個非?;A并且重要的課題。早在1982年的一篇Science文章中,陳霖院士團隊首次提出物體的拓撲性質是視覺系統首先抽提的一種基本屬性。物體的拓撲性質是基于拓撲學定義下的幾何性質,拓撲學也被形象地稱為橡皮薄膜上的數學。一張橡皮薄膜在任意連續形變(除了撕破,撕裂和粘貼)的過程中拓撲性質保持不變,而薄膜被扯破出現洞的時候拓撲性質就發生了變化。先前大量的行為實驗支持了拓撲性質的優先加工,如優先于顏色、朝向等屬性的加工。拓撲性質是如何被優先加工的,它的優先加工對物體快速識別有什么樣的作用?視覺通路一般被認為可以分為快速的大細胞通路和慢速的小細胞通路,這兩條通路大致對應著皮層的背側通路和腹側通路。結合之前小鼠研究的發現拓撲性質變化的檢測發生在皮層下的上丘核團[1],黃艷等人提出這樣的猜想,可能存在一條皮層下大細胞通路,這條通路通過首先抽提物體的拓撲性質來實現物體的快速加工。 
      研究人員采用單脈沖經顱磁刺激TMS,在刺激出現后的不同時間點作用于初級視覺皮層V1,以暫時阻斷視覺信息在皮層的加工。同時結合大細胞通路和小細胞通路的加工特性,設計了偏向大細胞通路加工的M刺激(低對比度灰度圖像)以及偏向小細胞通路加工的P刺激(主觀等亮度紅/綠圖形),見圖1。研究發現,在視覺加工初期(30 ms)以及晚期(135-170 ms),TMS對V1的阻斷都會明顯干擾形狀等非拓撲性質的識別(圖1C);然而,在視覺過程初期TMS對V1的阻斷沒有對M刺激的拓撲性質的加工造成干擾(圖1B, C)。這提示,拓撲性質的初期加工獨立于皮層,發生在皮層下的大細胞通路。 
      進一步,在實驗二中研究人員利用無意識的啟動范式發現,皮層下大細胞通路對物體的拓撲性質的加工有利于物體的快速識別。研究人員解釋到,視覺系統可能是通過快速加工物體的拓撲性質,建立一個粗糙的物體表征,然后再把物體的其他屬性填充到這個表征里,完成物體的識別(圖2)。 
      該研究在探索人類皮層下視覺通路功能上邁出了重要的一步,擴充了以往關于皮層下通路只是加工恐懼等威脅信息的認識。眾多的腦疾病如精神分裂癥、焦慮癥等被報道皮層下通路功能異常。這一發現將有助于深入理解相關腦疾病的發生機制,為疾病的早期篩查、客觀診斷和干預策略提供新的研究思路。 
       
      圖1. 實驗流程和刺激圖形 
       
      圖2. 拓撲性質的皮層下加工加快物體識別 
      
    2022-11-29
  • 深圳先進院合成生物學探究真核細胞膜脂起源謎題
    作者依托深圳合成生物研究重大科技基礎設施(以下簡稱合成生物“大設施”)利用釀酒酵母作為底盤,首次在真核細胞中實現古菌來源極性細胞膜脂的異源合成,意外觀測到兼具真核特征和古菌特征的雜合中性脂(DGGGO-FA)。作者進一步解析了該類新穎化合物的合成機制,通過生信分析及實驗表征,提出并部分驗證了古菌可能合成類三酰甘油(TAG)分子用于能量儲存的假說,對科學界的普遍認知提出挑戰。
      11月24日,中國科學院深圳先進技術研究院司同課題組與南方科技大學張傳倫教授課題組合作,在國際學術期刊Angewandte Chemie International Edition發表研究論文“Biosynthesis of Hybrid Neutral Lipids with Archaeal and Eukaryotic Characteristics in Engineered Saccharomyces cerevisiae”。
      作者依托深圳合成生物研究重大科技基礎設施(以下簡稱合成生物“大設施”)利用釀酒酵母作為底盤,首次在真核細胞中實現古菌來源極性細胞膜脂的異源合成,意外觀測到兼具真核特征和古菌特征的雜合中性脂(DGGGO-FA)。作者進一步解析了該類新穎化合物的合成機制,通過生信分析及實驗表征,提出并部分驗證了古菌可能合成類三酰甘油(TAG)分子用于能量儲存的假說,對科學界的普遍認知提出挑戰。 
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      文章鏈接:https://doi.org/10.1002/anie.202214344 
      生命之樹分為三個領域:細菌(Bacteria)、真核(Eukarya)及古菌(Archaea)。1977年,美國微生物學家Carl Woese通過16S/18S rRNA序列系統發育分析偶然發現了古菌,據此將原核生物分為兩大類:細菌和古菌,與真核生物一起構成了生命起源的三域系統生命樹假說(Three-Domain)。1988年,James Lake基于核糖體結構類似性及進化簡約性分類方法,揭示了真核生物是古菌的一個分支,暗示著真核生物可能來源于古菌,提出了二域系統生命樹假說(Two-Domain)。古菌是單細胞原核微生物,無細胞核、無內膜系統、具備環狀基因組及缺乏剪接體內含子,在細胞結構、代謝方面與細菌接近;但在DNA復制、轉錄和翻譯等生物學中心過程上,則與真核生物更密切。人類屬于真核生物。古菌是真核生物的兄妹(三域假說),還是父母(二域假說)?這是生命演化的重大問題之一。 
      宏基因組技術的發展導致了Asgard古菌的發現,許多Asgard古菌的基因組攜帶大量真核標記蛋白(Eukaryotic Signature Proteins,ESP)編碼基因,在演化關系上是目前與真核生物起源距離最近的原核生物。Asgard古菌的發現被認為傾向支持二域系統生命樹假說:約在18-20億年前,Asgard譜系的古菌祖先首先獲得了原始的細胞骨架系統,具有膜變形和核內體物質分選運輸的能力,然后與alpha變形菌門的細菌發生了“內共生”,并逐漸進化成現代真核生物中最重要的細胞系-線粒體,成為真核生物起源的關鍵一步。 
      然而,內共生學說也面臨許多挑戰,其中一個重要的未解之謎,是為何現存組成真核細胞與古菌細胞的細胞膜脂分子骨架具有相反的手性?現代細菌和真核細胞的膜脂主要由甘油-3-磷酸(sn-glycerol-3-phosphate,G3P)為骨架,而古菌細胞膜則以甘油-1-磷酸(sn-glycerol-1-phosphate,G1P)為基本母核結構,這一現象被稱為膜脂分界(Lipid Divide)。這一現象極其不同尋常,因為組成地球生命的有機分子通常具有單一手性,如L型氨基酸、D型核苷酸等?;趦裙采碚?,現代真核細胞應該來源于古菌宿主,但是其細胞膜脂的手性卻與古菌相反、與被內吞的細菌類似。膜脂分界和二域生命樹看似存在不可調和的矛盾,這是真核起源的重大謎題之一。在之前的研究中,科學家們基于脂質體(liposome)、細菌等構建了兼具G1P和G3P的雜合膜脂模型,但尚未成功構建真核-古菌雜合模型,以更直接的研究真核膜脂起源的問題。 
      釀酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)是一種模式真核微生物,具有詳盡的遺傳生化研究和豐富的合成生物學工具,是研究古菌-真核膜脂演化的理想宿主。依托合成生物“大設施”,作者采用模塊化DNA組裝方法,規?;瘶嫿斯啪毎O性脂的生物合成通路,在酵母底盤中“即插即用”式引入產甲烷古菌、硫化古菌、Asgard古菌等不同來源的關鍵合成基因,成功合成了具備古菌醚鍵特征的極性脂(圖1)?;谶@一模型,作者發現釀酒酵母中竟然也具有合成G1P能力。與此同時,作者首次獲得生化實驗證據,支持Asgard古菌來源的GGGPS、DGGGPS酶可以合成兼具G1P、G3P手性的雜合膜脂(圖 2)。這些觀察說明膜脂分界并非像人們原來認為的那樣嚴格。 
      圖 1 重組酵母中古菌特征脂類合成途徑(藍色背景)及酵母內源脂類合成途徑(黃色背景)。 
        
      圖 2 a,重組酵母Gty-Ma脂類合成,離子峰1-4:古菌極性脂;藍色背景離子峰:5,不飽和古菌醇DGGGOH;其他,DGGGO-FAs;黃色背景離子峰:酵母內源TAG。b,古菌細胞膜極性脂類合成關鍵酶/通路功能表征。 
      值得注意的是,作者在重組酵母中意外發現了一系列中性脂分子(圖2,藍色背景離子峰)。作者利用NMR、高分辨質譜、串聯質譜等多種分析手段,指認該類化合物的分子結構為新穎的雜合中性脂DGGGO-FAs,同時含有古菌醚鍵特征和細菌脂肪?;卣??;诨蚯贸?、回補等方法,作者探究了DGGGO-FAs的生物合成機制,發現釀酒酵母中二酰甘油?;D移酶DGAT是關鍵合成酶,催化DGGGOH古菌醇和Acyl-CoA縮合產生DGGGO-FA。 
      令人興奮的是,作者在古菌蛋白數據庫中開展DGAT序列同源檢索,發現其同工酶序列在古菌域中廣泛分布。作者選取了來源于深古菌門(Candidatus Bathyarchaeota)、廣古菌門(Euryarchaeota)的DGAT序列,通過在酵母中異源表達,證明了古菌DGAT酶具有合成DGGGO-FA的能力,同時也可催化合成TAG分子。自然界中,聚羥基脂肪酸酯(PHA)、TAG及蠟酯(Wax Ester)等中性脂通常被用于能量貯存,其中真核及細菌主要利用PHA、Wax Ester和TAG、古菌主要利用PHA。本研究中,作者首次證明古菌中廣泛存在DGAT酶(圖 3),并通過生化實驗證明其合成DGGGO-FAs的能力,有望改寫科學界對古菌能量儲藏形式的認知。然而,尚不清楚自然環境中古菌能否合成DGGGO-FA類中性脂,因此本研究提出的假說仍有待于進一步驗證。 
      圖 3 DGAT同工酶在細菌、真核及古菌域中廣泛分布。 
      總之,真核生命起源依然有許多爭議和未解之謎,而合成生物學可以提供新思路和新方法。本研究的局限之一是酵母模型中古菌細胞膜極性脂的含量仍然較低,未能令人信服的回答雜合細胞膜能否在真核細胞中穩定存在的問題。未來,作者計劃結合代謝工程等方法,提高古菌膜脂異源合成效率,研究膜脂手性對于真核細胞生理、脂類亞細胞定位等關鍵生命過程的影響,持續探究真核細胞膜脂起源和演化的謎題。 
      中國科學院深圳先進技術研究院張建志助理研究員為第一作者,司同研究員為通訊作者。 
      該研究得到了國家重點研發計劃(2021YFA0910800和2020YFA0908500)、國家自然科學基金(32101179, 32071428, 91851210)、海洋地球古菌組學深圳市重點實驗室(ZDSYS201802081843490)和南方海洋科學與工程廣東省實驗室(廣州)的資助,同時,也得到了深圳合成生物學創新研究院的支持。 
      PI與課題組簡介: 
      司同,中科院深圳先進院合成生物學研究所研究員,博士生導師。國家重點研發計劃合成生物學項目首席科學家,國家高層次人才(青年),深圳合成生物研究重大科技基礎設施總工藝師。課題組方向為自動化合成生物技術,包括機器學習指導蛋白工程、高通量質譜篩選等,用于開發微生物細胞工廠研究和生產燃料、化工品、藥物等重要分子,前期成果在Nature Communications, JACS, Angew Chemie,Metabolic Engineering等國際著名學術期刊發表論文50余篇,“谷歌學術”引用超過2400次。 
      課題組主要研究方向是自動化合成生物技術,依托深圳合成生物研究重大科技基礎設施,采取數據驅動的設計-構建-測試-學習閉環研究范式,開展蛋白質工程、細胞工廠、天然產物等研究。長期招聘合成生物、儀器分析、微流控方向博士后、工程師、研究助理和訪問學生等,有意申請者請將個人簡歷以郵件方式發送至tong.si@siat.ac.cn。 
      實驗室主頁: 
      http://isynbio.siat.ac.cn/sitonglab/ 
      
    2022-12-01
  • 深圳先進院在動態PET定量成像領域取得一系列新進展
    近日,深圳先進院勞特伯生物醫學成像研究中心胡戰利研究員團隊與相關合作醫院聯合攻關,在動態PET定量成像領域先后取得多項研究進展。
      近日,中國科學院深圳先進技術研究院·勞特伯生物醫學成像研究中心胡戰利研究員團隊與相關合作醫院聯合攻關,在動態PET定量成像領域先后取得多項研究進展,團隊圍繞提高動態PET臨床時空分辨率、縮短掃描時間開展一系列相關研究,實現了“從算法模型創新——到實際臨床驗證”的科研思路。相關工作前期發表在技術類權威期刊IEEE Transactions on Biomedical Engineering(IF=4.7)和Medical Physics(IF=4.5)上,然后在合作醫院裝機的上海聯影2米PET/CT和一體化PET/MR設備上分別進行臨床病人驗證,相關工作發表在核醫學臨床頂刊European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging(IF=10.057)和European Radiology(IF=7.034)上。
      與傳統靜態PET成像技術相比,動態PET成像技術具備潛在的和更多的臨床應用價值。動態PET可以提供隨時間變化的示蹤劑濃度分布信息,通過后期基于藥代動力學模型的動態分析,能夠幫助臨床醫生得到多種反映不同組織器官代謝和特異性受體結合特性的動態參數,從而實現疾病的精準定量診斷。例如,現有臨床靜態PET成像采用標準化攝取值(SUV)這一“半定量”指標來量化藥物攝取。然而,SUV的量化精度往往會受到采集過程中測量時間和血漿示蹤劑濃度變化等因素的影響。動態PET成像的凈流入率 Ki是量化葡萄糖代謝更為準確的“全定量”指標,可以精準反映示蹤劑被人體組織代謝的速率。與 SUV相比,Ki在癌癥檢測的相似靈敏度下能表現出更好的特異性。
      然而,動態PET成像面臨兩個技術挑戰:掃描時間過長和更高的動態時間分辨要求。長時間的動態掃描會顯著降低患者的舒適度、增加運動偽影和醫院的檢查成本;立足動態藥代動力學研究,臨床也期望提高現有動態PET成像的時間分辨能力。
      一方面,為了將現有動態PET掃描時間縮短一半,提高病人診斷的舒適性并降低潛在的運動偽影。團隊提出了一種基于體素級時間-活度曲線迭代修正的動態PET參數成像技術,包括Patlak模型數據計算、數據修正與Ki擬合三部分。我們研發的基于三階埃爾米特插值方法的體素級信號修正技術,可以有效剔除Patlak數據中的信號噪聲與誤差,修正后的Patlak數據再進行Ki參數擬合,并獲取最終的參數圖像。提出方法的大致流程如圖1所示。相比傳統Patlak數據處理的30分鐘Ki成像結果,提出方法在Ki圖像空間噪聲、結構清晰度和病灶對比度等方面均取得了更好的結果。同時,基于Bland-Altman Plot和皮爾遜相關系數分析的定量評估結果也表明,提出方法能夠獲得和標準60分鐘掃描相近的Ki數值定量結果,具備較高的Ki數值計算準確度。相關研究工作以“Accurate total-body Ki parametric imaging with shortened dynamic 18F-FDG PET scan durations via effective data processing”為題發表于技術類權威雜志Medical Physics(DOI: 10.1002/mp.15893),博士生陳子翔為論文第一作者。
      進一步,為了更大的降低動態PET掃描時間并提高病人舒適度,團隊與臨床醫院合作開展了動態PET參數圖像生成的前瞻性臨床研究,基于靜態PET的SUV圖像通過網絡學習來合成得到動態PET的Ki圖像。采用深度學習完成動態PET參數圖像的直接生成,避免了血液輸入函數的計算過程。深度學習技術具有良好的特征提取和非線性擬合能力,可以用來構造不同數據分布模型之間的映射關系。實驗采集了200例病人數據,定量評估指標包括峰值信噪比、結構相似性指數測量和歸一化均方誤差,同時也采用臨床醫生的主觀評分作為評判并采用10折的交叉驗證來評估動態PET參數圖像的生成結果。實驗結果揭示了深度學習技術可以有效輸出高質量的合成參數圖像,未來我們將進一步驗證和提高網絡學習模型的可解釋性(圖2)。相關研究工作以“Parametric image generation with the uEXPLORER total-body PET/CT system through deep learning”為題發表于核醫學領域頂刊European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging(49: 2482-2492, 2022),博士后黃振興為論文第一作者。
      另一方面,為了提高動態PET的時間分辨能力,更好的用于藥代動力學研究。我們通過對每一個體素級的TAC來進行精準修正以及去噪處理,分別交替進行曲線去噪與基于原始時間信號的保真運算操作(圖3)。實驗結果表明,提出方法相對于現有方法在視覺上能夠提供更優的動態重建圖像,有效解決了成像空間噪聲抑制和細節結構恢復的矛盾。同時,定量評價結果表明,提出方法在成像準確性、噪聲抑制和分辨率提升等方面均表現出良好的性能,保證了在較高成像時間分辨率條件下的高質量、高精度動態PET成像。此外,提出算法不涉及數據驅動的模型訓練,還具有較強的泛化性與穩定性。相關研究工作以“High temporal resolution total-body dynamic PET imaging based on pixel-level time-activity curve correction”為題發表于技術類權威雜志IEEE Transactions on Biomedical Engineering(69: 1558-2531, 2022),博士生陳子翔為論文第一作者。
      進一步,為了解決特定部位、特定病種和病人的個性化分析問題,團隊與臨床醫院合作實現了半監督學習的動態PET三維參數圖像生成的臨床前瞻性研究。實現了基于3D生成對抗網絡的半監督學習模型,降低了訓練數據標簽的嚴格配對要求。我們采用改進的循環生成對抗網絡來學習靜態PET與Ki參數圖像之間的映射關系,通過增強切片間和切片內的注意力來提高圖像質量和量化精度。網絡生成的Ki圖像可以為臨床醫生提供額外的定量參考,獲得更好的診斷指導,而無需實際的動態掃描。為了進一步定量分析合成的Ki圖像與參考圖像之間的一致性,我們從測試數據中選取了一位患有肺部惡性腫瘤的受試者,描繪并分析了其腫瘤的感興趣區域(圖4)。提出方法獲得的合成 Ki圖像與真實Ki圖像之間的95%一致性限制范圍為- 0.061到0.081(平均值為0.01)。而傳統3D U-Net、2D cycleGAN 和2D U-Net算法的合成 Ki圖像均具有較大偏差。相關研究工作以“Deep learning–based dynamic PET parametric Ki image generation from lung static PET”為題發表于放射與核醫學領域權威臨床雜志European Radiology(DOI: 10.1007/s00330-022-09237-w),博士生王海燕為論文第一作者。
      上述研究工作得到了國家自然科學基金—優青項目/面上項目、廣東省國際合作項目、深圳市科創委—杰青項目/孔雀團隊項目等資助。
      論文鏈接:
      1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35950784/
      2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35312030/
      3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35594213/
      4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36399164/
      圖1:研究團隊提出的基于體素級時間-活度曲線迭代修正的動態PET參數成像技術
      圖2:研究團隊提出的快速動態PET參數圖像計算方法實驗結果
      圖3: 研究團隊提出的動態PET高時間分辨成像技術
      圖4:團隊提出的半監督學習動態PET三維參數圖像生成方法實驗結果
      
    2022-12-05
  • 南海海洋所在南海發現一種新型蛇紋石泥火山

      近日,中國科學院南海海洋研究所邊緣海與大洋地質重點實驗室研究員閻貧團隊,通過重力模擬及地震成像分析,發現南海西南海盆洋中脊裂谷內的龍門海山為一座低重力海山,推測該海山為一類新型的洋中脊裂谷型蛇紋石泥火山,研究成果發表在Tectonophysics(《構造物理》)上,論文作者為王彥林、閻貧、于俊輝等。 
      全球現已發現的洋中脊海山都由玄武巖噴發形成,通常具有顯著的高重力異常。南海洋脊區海山一般也都被認為是玄武巖海山。 
      然而,研究團隊發現位于南海西南海盆洋脊裂谷區的龍門海山規模較大(高1.5 km、寬約20 km),但自由重力相對變化明顯低于周圍相近規模的玄武巖海山。 
      研究人員通過多道地震疊前深度偏移成像和三維重力模擬分析,發現龍門海山具有泥火山形貌,其地震速度和體密度偏低,與未固結深海沉積物相當,呈現泥火山特征。 
      研究認為,由于龍門海山位于慢速擴張的西南海盆中脊裂谷,地殼?。▇2 km),北西向轉換斷裂和廣泛發育的北東向伸展斷裂在此交匯,引起地殼破碎,海水滲入,導致上地幔巖石的強烈蛇紋巖化和蛇紋石泥流的形成。據此推測龍門海山是蛇紋石泥流噴發堆積形成的蛇紋石泥火山。 
      全球現已發現的蛇紋石泥火山都位于俯沖增生帶,而本研究團隊新發現的蛇紋石泥火山位于慢速擴張中脊裂谷內,可能代表了一種新的海山形成動力機制。 
      新發現將擴充人們對地幔橄欖巖蛇紋巖化過程的認識,并對全球其它擴張中心蛇紋石泥火山的發現具有指示意義。 
      該研究得到國家自然科學基金、省實驗室人才團隊引進重大專項、廣東特支計劃、廣東省基礎與應用基礎研究基金、廣州市科技計劃、中科院特別研究助理資助項目(于俊輝)以及國家自然科學基金委共享航次及項目的支持。 
      相關論文信息:Wang, Y., Yan, P., Yu, J., Tu, G., Wang, J., Qiu, Y., Chen, C., 2023. Geophysical evidence for a serpentine mud volcano in the relict slow-spreading center of the South China Sea. Tectonophysics, 846, 229665. https://doi.org/10.1016/j.tecto.2022.229665. 
      
    2022-12-08
  • 深圳先進院在克服細胞治療脫靶、瘤外毒性,識別更加安全高效的腫瘤表面抗原研究中取得進展
    研究團隊揭示了一些潛在的腫瘤特異性表面蛋白,可用于合理設計基于TSA(Tumor Surface Antigen)的免疫療法。
      近日,中國科學院深圳先進技術研究院合成生物學研究所李漢杰課題組在國際學術期刊cancers上發表了題為《Pan-Cancer Analysis Identifies Tumor Cell Surface Targets for CAR-T Cell Therapies and Antibody Drug Conjugates》的研究成果。
      該研究針對臨床嵌合抗原受體治療(CAR Therapy)過程中容易出現的脫靶(off target)效應,瘤外毒性(off-tumor toxicity)等副作用[1],在設計課題思路時巧妙地排除了潛在的干擾。并構建雙抗原對(Antigen pairs),通過分析抗原對的表達水平,對腫瘤預后的影響;并在蛋白水平上進行了驗證,證實了目標膜蛋白具有良好的成靶效應,這也為未來研究人員開發雙特異性抗體(Bispecific Antibody),抗體偶聯藥物(Antibody Drug Conjugates,ADC),多種嵌合抗原受體療法(包括CAR-T,CAR-NK)等治療手段提供了目標受體。 
       
       
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      事實上,目前細胞治療的手段只在少部分血液腫瘤中有較好的療效,主要是由于實體瘤結構致密,血液中回輸的嵌合抗原受體的免疫細胞(主要有CAR-T, CAR-NK等)很難與腫瘤細胞充分接觸,從而達到殺傷腫瘤細胞的效果。另一方面,由于現行的治療手段大多是單一靶標,因此在治療時往往會出現殺傷效率低,易脫靶的現象。另外,大量研究和臨床治療選擇的靶點雖然在腫瘤細胞中表達較高,但其在某些免疫細胞中的表達也很高,這就會造成治療過程中,攻擊患者的免疫系統,造成更嚴重的后果[2, 3]?;谝陨犀F狀,研究團隊試圖通過公共數據的分析和一系列條件篩選,獲取一批能夠克服以上缺點的候選靶點。
      該成果中,研究人員首先獲取了TCGA的33種癌癥的數據信息,通過篩選留下了部分癌種,進一步從數據庫中鎖定了定位于胞膜上的蛋白質,通過剔除潛在的免疫細胞的marker,初步獲得了用于進一步研究的候選基因。接下來,通過進一步表達分析,功能分析,預后影響,構建基因對并驗證,最終得到了371個符合預期的膜蛋白。理論上,研究中的每種癌癥的候選膜蛋白的兩兩組合用于治療可以達到更好的效果和更低的毒副作用。為了進一步佐證結果,研究團隊在蛋白質層面進行了表達水平的驗證,也展示了不同腫瘤患者可選擇的個性化治療組合。
       
      圖 | 核心工作流程說明
      綜上,研究團隊揭示了一些潛在的腫瘤特異性表面蛋白,可用于合理設計基于TSA(Tumor Surface Antigen)的免疫療法。這些發現可能為在前臨床動物研究和臨床實踐中利用腫瘤特異性表面蛋白作為多靶點結合位點構建新型CAR-T細胞和ADC鋪平了道路。
      中科院深圳先進技術研究院合成所李漢杰研究員為本文主要通訊作者,中山大學生命科學學院博士研究生李心慧、南方科技大學醫學院博士研究生周建及深圳大學總醫院婦產科醫生張衛文為文章并列第一作者。東南大學化學化工學院尤文化博士,深圳先進技術研究院合成所王俊博士,青島濱海學院醫學院周林林同學,深圳市第三人民醫院劉磊教授等對論文的理論和思路設計做出了重要貢獻。
      該研究得到國家科技部重點研發計劃、國家自然科學基金委以及深圳合成生物學創新研究院等多個項目的支持。
      參考文獻:
      [1] Autio, K. A.;Boni, V.;Humphrey, R. W., et al. Probody Therapeutics: An Emerging Class of Therapies Designed to Enhance On-Target Effects with Reduced Off-Tumor Toxicity for Use in Immuno-Oncology. Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research 2020, 26. https://10.1158/1078-0432.Ccr-19-1457 
      [2] Theruvath, J.;Sotillo, E.;Mount, C. W., et al. Locoregionally administered B7-H3-targeted CAR T cells for treatment of atypical teratoid/rhabdoid tumors. Nature medicine 2020, 26. https://10.1038/s41591-020-0821-8 
      [3] Zhang, G.;Dong, Q.;Xu, Y., et al. B7-H3: another molecule marker for Mo-DCs? Cellular & molecular immunology 2005, 2. 
    2022-11-25
  • 深圳先進院在可注射骨水泥研究取得進展
    近期,中國科學院深圳先進技術研究院醫藥所人體組織與器官退行性研究中心潘浩波團隊制備了一種具有調控免疫,成血管和成骨功能的可注射骨水泥,相關研究以“Spontaneous immunomodulation and regulation of angiogenesis and osteogenesis by Sr/Cu-borosilicate glass (BSG) bone cement to repair critical bone defects”為題發表在“Bioactive Materials”雜志上。
      由創傷、感染、腫瘤和骨質疏松引起的臨界骨缺損治療仍是難題。外科手術通常將骨替代材料植入骨缺損區域,起到填充和修復的作用。該手術的成功在很大程度上依賴于可注射生物材料。植入生物材料激活由巨噬細胞組成的免疫反應對成骨產生重要影響,生物活性材料通過促進巨噬細胞向M2型(抗炎型)極化而表現出成骨特性。血管生成是成骨過程中的一個必要步驟,新生血管提供的氧氣和營養物質,有利于隨后新骨的形成。因此,開發一種具有調控免疫、成血管和成骨的可注射骨水泥是十分必要的。 
      近期,中國科學院深圳先進技術研究院醫藥所人體組織與器官退行性研究中心潘浩波團隊制備了一種具有調控免疫,成血管和成骨功能的可注射骨水泥,相關研究以“Spontaneous immunomodulation and regulation of angiogenesis and osteogenesis by Sr/Cu-borosilicate glass (BSG) bone cement to repair critical bone defects”為題發表在“Bioactive Materials”雜志上。 
       
      文章來源:https://doi.org/10.1016/j.bioactmat.2022.10.021 
       本研究制備一種新型具備適度促進巨噬細胞由M1型向M2型極化,增強骨缺損區域血管化和誘導新骨生成功能的骨水泥。這種骨水泥的物理化學性質滿足可注射骨水泥的應用要求,并且通過調控免疫,成血管和成骨來修復兔股骨髁臨界骨缺損(直徑6mm圓柱形骨缺損)。設計思路:Cu和Sr離子已被發現具有抗炎、促進血管生成和成骨生成的功能,制備含Sr、Cu元素硼硅酸鹽生物活性玻璃(Sr/Cu-Borosilicate bioactive glass, Sr/Cu-BSG)作為骨水泥的固相,含殼聚糖、檸檬酸和葡萄糖的溶液為骨水泥液相。Sr/Cu-BSG骨水泥具有良好的可注射性,合理的固化時間,適宜的機械強度,以及調控免疫,成血管和成骨的能力。 
       
      圖1 Sr/Cu-BSG骨水泥固化機制和生物活性 
      分析pH檢測和FTIR(傅里葉變換紅外)光譜圖像,Sr/Cu-BSG骨水泥的固化機制主要包含以下三個相互協同的過程:1.Sr/Cu-BSG骨水泥固相與液相混合后,液相酸堿環境由酸性變為堿性,促進了液相中殼聚糖的溶膠-凝膠轉化,使骨水泥顆粒具有初始固化強度;2.Sr/Cu-BSG骨水泥中析出的鈣離子在骨水泥液相中與磷酸鹽反應生成羥基磷灰石并形成緊密連接;3.高化學反應活性的硼硅酸鹽生物活性玻璃和殼聚糖之間形成化學螯合。其中后兩個過程使Sr/Cu-BSG骨水泥在固化后期具有良好的力學性能。Sr/Cu-BSG骨水泥在PBS溶液中浸泡7、14和21天后的XRD和FTIR光譜圖像表明,Sr/Cu-BSG骨水泥在PBS溶液中浸泡后的反應產物為羥基磷灰石,而且產生羥基磷灰石的量隨著浸泡時間延長而增加。 
       
      圖2 Sr/Cu-BSG骨水泥體外免疫調控和成血管性能 
        
      流式檢測結果表明Sr/Cu-BSG骨水泥誘導Raw264.7向M2型極化,qRT-PCR結果表明Sr/Cu-BSG骨水泥顯著下調Raw264.7促炎相關基因(IL-1β和IL-6)表達水平,并且上調抗炎相關基因(IL-1Ra和TGF-β)表達水平。人臍靜脈內皮細胞(HUVECs)血管形成試驗-鈣黃綠素染色顯示:Sr/Cu-BSG骨水泥組有不同程度的新生血管形成(綠色熒光),其中以5Sr3Cu組和0Sr3Cu組新生血管較多且密集。qRT-PCR結果表明Sr/Cu-BSG骨水泥可顯著上調HUVECs成血管相關基因VEGF、bFGF、VEGFR1和VEGFR2表達水平。 
       
      圖3 Sr/Cu-BSG骨水泥體外生物相容性和成骨性能 
      細胞增殖、活死和骨架染色實驗結果表明,鍶Sr/Cu-BSG骨水泥浸提液未對人骨髓間充質干細胞(hBMSCs)增殖、活性和形態產生不利影響,表明Sr/Cu-BSG骨水泥在體外具有良好的生物相容性。堿性磷酸酶染色和活性實驗結果表明Sr/Cu-BSG骨水泥促進了hBMSCs成骨分化。qRT-PCR結果表明Sr/Cu-BSG骨水泥可顯著上調hBMSCs成骨相關基因Runx-2、OCN和OPN表達水平。 
       
      圖4 Sr/Cu-BSG骨水泥體內骨缺損修復效果 
      HE染色顯示Sr/Cu-BSG骨水泥植入新西蘭兔股骨髁16周后植入部位未發生炎癥、壞死、吸收和腫瘤等不良反應,說明Sr/Cu-BSG骨水泥具有良好的體內生物相容性。Masson染色顯示骨水泥植入新西蘭兔股骨髁16周后Sr/Cu-BSG骨水泥(深紅色)適度降解,降解區域有不同程度新生血管(紅色箭頭)和降解區域新生骨組織(黑色箭頭指示深藍色區域)形成,說明Sr/Cu-BSG骨水泥降解速率與骨長入速率匹配,并且其具有良好的成血管和成骨性能。   
      該研究得到了國家重點研發計劃、國家自然科學基金、中科院前沿科學重點研究計劃項目、深圳市基礎研究重點項目等項目支持。 
      
    2022-12-01
  • 深圳先進院在腳手架蛋白相分離調控微生物細胞極性取得進展
    近日,中科院深圳先進院趙國屏-趙維團隊在《自然-通訊》上發表了題為Phase separation modulates the assembly and dynamics of a polarity-related scaffold-signaling hub的研究成果。該研究發現腳手架蛋白通過相分離形成具有細胞命運決定功能的極性無膜區室,揭示了微生物細胞極性構建和動態調控的新機制。
      細胞不對稱性(也叫細胞極性)廣泛存在于動植物和微生物細胞中,其基本特征在于母細胞在分裂前發生細胞極化,從而不對稱分裂生成兩個不同命運的子代細胞。細胞極性是生命世界產生多樣性的根本原因,在細胞生長、增殖、分化、發育和行使細胞功能等多個方面發揮重要作用。細胞極性紊亂是某些腫瘤(如皮膚癌)發生的重要表現;在微生物中,細胞極性會產生細胞異質性,造成病原菌抗性耐受(如結核分枝桿菌)、環境抵抗或宿主免疫逃逸等。
        
      然而,由于細胞命運決定調控網絡的高度復雜性,目前我們對細胞極性的理解仍處于初級階段。細胞命運決定蛋白如何實現時空有序的不對稱性亞細胞定位,是該領域有待深入解析的核心問題。微生物新月柄桿菌作為細胞不對稱性分裂的精煉模型,在細胞極性研究中有獨特優勢。  
        
      近日,中科院深圳先進技術研究院趙國屏-趙維團隊在《自然-通訊》上發表了題為Phase separation modulates the assembly and dynamics of a polarity-related scaffold-signaling hub的研究成果。該研究發現腳手架蛋白通過相分離形成具有細胞命運決定功能的極性無膜區室,揭示了微生物細胞極性構建和動態調控的新機制。
      文章上線截圖
      文章鏈接:https://www.nature.com/articles/s41467-022-35000-2 
      腳手架蛋白廣泛存在于細胞中,通常能自組裝形成大分子復合物并將客戶蛋白招募至特定的細胞區域,在包括信號轉導、細胞分裂、形態發生和不對稱分裂等生物過程中發揮作用。在果蠅和隱桿線蟲中,已發現Par蛋白可以通過相分離形成無膜區室,使下游信號蛋白(如αPKC或PKC3)不對稱定位和分布,從而保證了胚胎發育的正常進行[1]。這引起了研究團隊關于微生物腳手架蛋白可能通過發生相分離來調控細胞極性的思考。 
      研究團隊以細胞發育模式微生物——新月柄桿菌為研究對象。在每個細胞周期中,新月柄桿菌可不對稱性分裂產生一個帶鞭毛的游動子細胞和一個有柄子細胞(圖1)。在細胞分裂前,一對細胞命運決定蛋白(磷酸化酶PleC和蛋白激酶DivJ)的極性定位協同調節了多個下游信號蛋白的磷酸化水平,并決定了新月柄桿菌的細胞命運。已有研究表明,蛋白激酶DivJ通過PopZ和SpmX這一對腳手架蛋白復合物被招募到舊細胞極[2]。而研究團隊前期工作發現磷酸化酶PleC被一個潛在的腳手架蛋白PodJ定位到新細胞極[3]。然而,微生物腳手架蛋白如何招募細胞命運決定因子進而調控細胞極性的作用機制尚不清楚。為此,研究團隊以PodJ蛋白為中心,在新月柄桿菌中開展了細胞極性建立和調控機制的探索。 
      圖1. 新月柄桿菌細胞周期 
      一、證明極性蛋白PodJ為腳手架蛋白并具有相分離能力 
      首先,研究團隊通過活細胞延時攝影證實了PodJ的細胞極定位模式:PodJ特異性地識別并聚集在新月柄桿菌的細胞新極。同時,PodJ能夠在“遠親”大腸桿菌中表達并進行細胞極性定位。研究團隊通過分析蛋白聚態特征發現,該蛋白可以在體外自發形成大分子的高聚物。而且,PodJ在新月柄桿菌和大腸桿菌中的極性聚集都不依賴其他腳手架蛋白,表明該蛋白是一種能自組裝的腳手架蛋白。  
      對PodJ蛋白序列分析,研究團隊預測發現PodJ具有典型的內在無序蛋白序列(Intrinsically Disordered Region, IDR)和串聯重復序列,暗示了該蛋白發生相分離的潛在可能。進一步實驗發現,內源生理蛋白水平的PodJ可在體外自發形成了微米大小的球形液滴。同時,PodJ在細胞內也可形成具有典型流動性液滴性質的蛋白凝聚體(圖2),說明其在體內外均可發生相分離。 
      圖2. 腳手架蛋白PodJ相分離。a. PodJ在體外發生相分離形成蛋白液滴;b. PodJ蛋白液滴的融合特性分析;c. PodJ蛋白液滴的流動性分析;d. 鹽離子濃度及蛋白濃度對PodJ相分離的影響;e-f. PodJ細胞內發生相分離及流動性分析。 
      二、腳手架蛋白PodJ相分離有重要的生理功能 
      通過大腸桿菌異源共表達平臺,研究團隊從23個新月柄桿菌細胞周期或極性相關蛋白中,篩選出了兩個新的被PodJ所招募的細胞信號蛋白,即纖毛蛋白CpaE和鞭毛蛋白FliG。在新月柄桿菌中的驗證性實驗表明,PodJ對PleC、CpaE和FliG等細胞信號功能蛋白的特異性招募都發生在細胞新極(圖3)。這些結果說明,腳手架蛋白PodJ可能通過相分離實現細胞區室化,并招募細胞新極相關的信號功能蛋白。 
      圖 3. PodJ細胞區室化的生理功能。a-b. 在大腸桿菌中篩選與PodJ相關的細胞信號蛋白;c.在新月柄桿菌中驗證PodJ招募相關的細胞信號蛋白;d. PodJ招募細胞信號蛋白模式圖;e. PodJ通過相分離招募細胞信號蛋白。 
      進一步,研究團隊對PodJ蛋白的結構和功能域進行了深入挖掘和表征。研究發現,PodJ蛋白的IDR和CC4-6兩個結構域都可以介導體外相分離發生。為了更好地了解體內PodJ相分離的結構域,研究團隊在大腸桿菌中表達了多個PodJ蛋白變體,觀察其在細胞內的蛋白定位和積累情況,并使用FRAP分析了其流動性。結果顯示,僅有CC4-6能夠形成細胞區室化并展現出一定的流動性。這些結果說明,CC4-6或IDR均可在體外驅動PodJ 相分離,而在細胞內,PodJ相分離可能依賴于CC4-6和IDR共同起作用。通過在大腸桿菌中共表達信號功能蛋白和PodJ變體蛋白,發現IDR負責PleC和CpaE的招募,而CC4-6負責與FliG的相互作用。PodJ的體外相分離試驗進一步證實了這一點(圖3)。這些結果說明,PodJ驅動的細胞區室化可能直接介導了對細胞信號功能蛋白的招募,從而在細胞新極的組織和構建過程中發揮作用。 
      三、揭示對腳手架蛋白PodJ相分離的調控機制 
      在真核細胞中,不對稱分配復合物之間往往存在著相互的抑制性調節,這對于細胞極性的穩態建立同樣至關重要。研究團隊推測,原核細胞中的細胞極性調控可能也存在著類似機制。為此,研究團隊從11個新月柄桿菌極性蛋白中,篩選到一個細胞舊極腳手架蛋白SpmX,發現其調節了PodJ在大腸桿菌的極性積累。在新月柄桿菌中,SpmX的存在負調節了PodJ細胞區室化形成。進一步在體外進行分析發現,SpmX不僅可以直接抑制PodJ液滴的形成,并且可以覆蓋在PodJ液滴的表面,從而抑制液滴的生長并加速液滴的老化,造成對PodJ凝聚體動力學和穩定性的損害(圖4)。這些體外和體內觀察結果表明,新月柄桿菌的新、舊細胞極重塑可能是由SpmX對PodJ相分離的抑制性調控作用所驅動的。 
      圖 4. SpmX負調控PodJ相分離。a. 新月柄桿菌細胞新、舊極重構示意圖;b. SpmX負調控PodJ細胞區室化;c. SpmX抑制PodJ相分離。 
      總結與展望 
      該工作提出了一種新的微生物細胞極性構建和動態調控機制,該機制涉及細菌新細胞極組裝和新、舊細胞極重塑(圖5)。論文闡述了天然蛋白通過相分離形成無膜區室的分子基礎,解析了細胞區室化的生理功能及動態調節,證實了相分離作為組裝微生物細胞極性樞紐和調節不對稱細胞分裂的關鍵作用。通過對比原核和真核細胞,研究團隊預測相分離可能作為一種通用的生物物理機制在細胞極性發育過程起調控作用。而且,對相分離及其互作組分進行功能解析,有助于進一步人工設計、合成相關元件,并為人工無膜細胞器和單細胞生命從頭合成的實現打下基礎。 
      圖5. 腳手架蛋白調控微生物細胞極性示意圖。a. PodJ結構和功能域示意圖;b. PodJ相分離特征示意圖;c. PodJ和SpmX共同調節新月柄桿菌細胞極組織和形成。 
      該論文以中科院深圳先進院博士后譚為為論文第一作者、博士后程思華和助理研究員李瑩瑩為論文共同第一作者,趙維副研究員為論文通訊作者,深圳先進院為論文第一完成單位和第一通訊單位。該研究得到了鐘超教授和婁春波教授的寶貴建議,并獲得了國家自然科學基金委、國家重點研發計劃、中科院戰略性先導科技專項、廣東省基礎與應用基礎研究基金委和深圳市合成生物學創新研究院的資助。 
      
    2022-12-01
  • 廣州健康院揭示帕金森病靶點Nurr1以及Nurr1-RXRα別構激活的結構基礎
    中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院劉勁松課題組近日解析了Nurr1多結構域結合DNA的結構,是核受體領域第一個單體多結構域晶體結構,并進一步利用整合結構生物學方法研究了Nurr1受DNA和配體RXRα調控的分子機制。相關研究成果以Integrative analysis reveals structural basis for transcription activation of Nurr1 and Nurr1-RXRα heterodimer為題發表在PNAS上。
      中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院劉勁松課題組近日解析了Nurr1多結構域結合DNA的結構,是核受體領域第一個單體多結構域晶體結構,并進一步利用整合結構生物學方法研究了Nurr1受DNA和配體RXRα調控的分子機制。相關研究成果以Integrative analysis reveals structural basis for transcription activation of Nurr1 and Nurr1-RXRα heterodimer為題發表在PNAS上。
      核受體Nurr1 表達于發育和成熟的多巴胺神經元,可調節參與多巴胺合成和轉運等相關的關鍵基因的轉錄,被認為在中腦多巴胺神經元的發育、分化、維持和存活中發揮重要作用,另有研究顯示在中腦多巴胺神經元中,Nurr1可與核受體RXRα形成異源二聚體,利用RXRα激動劑激活Nurr1/RXRα異二聚體被認為是帕金森病治療的潛在策略。但RXRα調節Nurr1活性的分子機制尚未明確,嚴重限制了Nurr1/RXRα異二聚體激動劑的進一步優化和開發。   
      本研究首先解析了Nurr1結合DNA的單體結構,當Nurr1以單體形式結合到DNA上時,它可以通過自身的構象變化調控其轉錄活性;同時,Nurr1可以與RXRα形成二聚體,當無RXRα配體存在時,二聚體的轉錄活性是由DNA序列特異性帶來的Nurr1的構象變化所調控;而當RXRα配體存在時,RXRα配體對二聚體蛋白的構象的影響則決定了二聚體的轉錄活性。這些發現在分子水平上闡述了Nurr1與Nurr1-RXRα復雜多維的轉錄機制,為以Nurr1和Nurr1-RXRα為靶點的相關疾病的藥物研發提供了重要的理論依據。
      廣州健康院博士生趙默晗、助理研究員王娜、碩士生郭要廷為該文的共同第一作者,劉勁松研究員、許婷婷副研究員為通訊作者,該研究得到了國家蛋白質中心彭超博士團隊、上海同步輻射光源的大力支持。本研究獲得國家重點研發計劃、中科院維修改造項目、中科院青促會、廣東省生物醫藥計算重點實驗室、國家基礎科學數據中心等項目的經費支持。
      論文鏈接
       
      Nurr1單體晶體結構(左)和Nurr1-RXRα別構調控的模型(右)
      左圖兩種顏色代表晶體里發現的兩種構象,右圖圖A為Nurr1-RXRα結合DNA的模型。
      圖B中在Nurr1-RXRα沒有RXRα激動劑時,Nurr1的活性主要靠DNA調控,當RXRα結合激動劑時引起的系列構象變構可以傳遞轉錄信號
       
      
    2022-12-07
  • 廣州健康院在代謝性脂肪肝病的研究中取得進展
    近日,中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院李尹雄研究員課題組在Life Science Alliance上發表了題為Hepatic DKK1 driven steatosis is CD36-dependent的研究論文。這項研究闡明了高脂飲食誘導肝內DKK1升高進而促進肝脂肪變性的病理基礎。 DKK1通過ERK-PPARγ軸上調CD36增加脂肪酸攝取,通過上調JNK信號加劇肝胰島素拮抗,兩者的疊加是DKK1驅動脂肪肝的關鍵事件。
      近日,中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院李尹雄研究員課題組在Life Science Alliance上發表了題為Hepatic DKK1 driven steatosis is CD36-dependent的研究論文。這項研究闡明了高脂飲食誘導肝內DKK1升高進而促進肝脂肪變性的病理基礎。 DKK1通過ERK-PPARγ軸上調CD36增加脂肪酸攝取,通過上調JNK信號加劇肝胰島素拮抗,兩者的疊加是DKK1驅動脂肪肝的關鍵事件。
      隨著膳食結構和生活方式的改變,非酒精性脂肪肝(Non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)已成為全球最常見的可逆性代謝性紊亂,有25%的NAFLD進行性發展為脂性肝炎,1.8-12%發展成肝纖維化,甚至肝硬化和肝功能失代償性肝功能衰竭,后兩者占有全球肝器官移植的首位;還有2.7-3.24%的肝纖維化最終發展成肝細胞肝癌;NAFLD進行性發展的并發癥包括II型糖尿病和心腦血管病等嚴重的代謝性疾病。以NAFLD為起點的進行性疾病譜嚴重威脅人群的健康和生命,給家庭和社會帶來巨大的經濟和精神負擔。因此深入研究NAFLD進行性發展的病理機制,尋找潛在的治療靶點有著重要的現實意義。課題組通過對臨床NAFLD活檢肝組織的表達分析,發現DKK1的表達與NAFLD存在正相關性,進一步利用體內體外肝脂肪變性模型確定這一相關性。然后,通過腺相關病毒、慢病毒和CRISPR/Cas9技術構建肝特異DKK1過表達與敲除小鼠以及人、鼠肝細胞系,從正反兩方面確證了DKK1與NAFLD發生發展之間的因果關聯,抑制DKK1的表達可緩解NALFD的進程。
      進一步利用生物信息學分析深度挖掘DKK1與肝細胞脂肪變性的分子網絡關聯,發現DKK1能夠顯著影響脂肪酸攝取通路和胰島素敏感性相關信號通路的變化。然后通過檢測體內體外相關基因的mRNA和蛋白表達,發現兩個DKK1潛在靶基因CD36和JNK的表達與DKK1的表達存在正相關,即敲除DKK1導致CD36和JNK的下調,過表達DKK1導致兩者的上調。進一步的機理分析揭示,DKK1調控CD36的轉錄依賴于ERK和PPARγ的信號傳導,從而證明了DKK1通過ERK-PPARγ軸上調CD36的表達,以加劇肝細胞脂質堆積。另一方面,DKK1通過上調非經典Wnt通路下游的JNK信號通路加劇肝胰島素抵抗,從而加劇肝脂肪變性。在NAFLD病理機制研究中,該發現具有一定的原創性,并且為預防和治療非酒精性脂肪肝病的藥物研發提供了新的潛在靶點。
      廣州健康院博士研究生楊振為該研究論文的第一作者,李尹雄研究員為通訊作者。本項研究的合作單位為暨南大學第一附屬醫院。該研究獲得了國家重點研發計劃基金、國家自然科學基金、廣東省基礎與應用基礎研究基金等的支持。
      論文鏈接
       
      肝細胞DKK1調節肝臟脂肪變性示意圖
      
    2022-12-07
  • 廣州地化所:榍石稀土元素活化遷移對華南離子吸附型稀土礦床重稀土富集礦化的指示

      稀土是我國優勢礦產資源,其中華南地區的離子吸附型稀土礦床為全球提供了約80%的重稀土。該類型礦床的主要特點是礦體分布于花崗巖風化殼中,前人認為花崗巖母巖對該類礦床的形成有很大的控制作用。離子吸附型稀土礦床的花崗巖母巖通常具有演化程度高的特征,甚至很多花崗巖母巖在其結晶之后還受到了巖漿演化晚階段形成的熱液影響發生了自交代作用。伴隨著自交代作用,母巖中一些富含稀土的原生礦物(榍石、褐簾石、磷灰石、鋯石等)蝕變形成了次生的富含稀土的礦物(如氟碳鈣鈰礦、氟碳釔礦、磷釔礦、褐釔鈮礦、硅鈹釔礦等)。然而,前人對于這一蝕變過程中稀土元素的活化和遷移機制以及其對稀土礦化的影響關注較少。古城礦床是華南地區新發現的一個以重稀土礦化為主的礦床,其重稀土氧化物含量占稀土氧化物總量約為55%,礦體主要分布于粗粒黑云母花崗巖風化后形成的風化殼中。顯微觀察發現粗粒黑云母花崗巖中發育有較多的榍石,且榍石有被熱液流體交代形成富重稀土礦物(褐釔鈮礦和硅鈹釔礦)的現象。因此,對古城礦床花崗巖母巖中的榍石及其蝕變形成的礦物開展系統的結構和化學成分研究有利于我們對離子吸附型稀土礦床重稀土元素活化和遷移機制及其對重稀土礦化的影響進行深入分析。
      針對上述科學問題,中國科學院廣州地球化學研究所流體成礦作用學科組馮雨周博士后和陳華勇研究員及其合作者,對古城礦床成礦花崗巖母巖中的榍石開展BSE-CL-TIMA結構分析、電子探針和LA-ICP-MS成分分析、LA-ICP-MS U-Pb年齡分析以及MC-ICP-MS Nd同位素分析,獲得以下結論:(1)古城礦床成礦花崗巖母巖中的榍石形成于巖漿演化晚階段富H2O和高氧逸度環境中,其U-Pb年齡為102.6 ± 1.9 Ma。(2)古城礦床成礦花崗巖母巖結晶之后經歷了三個期次熱液流體的交代作用,第一次熱液流體交代時母巖中的榍石蝕變形成了褐釔鈮礦、金紅石、石英和方解石,這個過程中榍石中的重稀土被淋濾出來后大部分進入到褐釔鈮礦中發生了重稀土元素的富集;隨后第二次熱液流體交代時褐釔鈮礦被完全交代,金紅石被部分交代,同時伴隨有硅鈹釔礦和氟碳鈣鈰礦的形成,這個過程中重稀土元素在硅鈹釔礦中發生了進一步富集;硅鈹釔礦之后又被大氣降水來源的熱液流體交代釋放出重稀土元素并在風化殼中富集成礦。(3)古城礦床成礦花崗巖母巖中含重稀土元素的榍石經歷了熱液流體的交代后蝕變形成了易風化分解的次級富稀土礦物硅鈹釔礦,在這個過程中重稀土元素發生了活化、遷移和富集,該過程有利于重稀土元素在風化殼中富集成礦,同時該過程可能也是華南地區離子吸附型稀土礦床重稀土成礦的一種重要機制。
      古城礦床榍石及其蝕變形成的礦物結構特征
      Aln-褐簾石; Ap-磷灰石; Bt-黑云母; Cal-方解石; Chl-綠泥石; Fgs-褐釔鈮礦; Gad-硅鈹釔礦; Hbl-角閃石; Kfsp-鉀長石; Mag-磁鐵礦; Ms-白云母; Pl-斜長石; Qz-石英; Rt-金紅石; Syn-氟碳鈣鈰礦; Ttn-榍石
      上述研究成果發表在American Mineralogist期刊上,得到了廣東省基礎與應用基礎研究重大項目(2019B030302013)、國家自然科學基金(41725009、42103058、41921003和42173065)和廣東省重點實驗室項目(2020B1212060055)的聯合資助。
      論文信息:Yuzhou Feng(馮雨周), Yuanming Pan(潘元明), Bing Xiao(肖兵), Gaobin Chu(初高彬), Huayong Chen(陳華勇)*. Hydrothermal alteration of magmatic titanite: Implications for REE remobilization and the formation of ion-adsorption HREE deposits, South China. American Mineralogist: 2022. DOI: 10.2138/am-2022-8644.
      論文鏈接
      
    2022-12-06
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