科研進展

紅樹林真菌來源抗骨質疏松藥物先導物發現和機制研究獲新進展

發布時間:2024-02-04 來源:南海海洋研究所

  近日,中國科學院南海海洋研究所熱帶海洋生物資源與生態重點實驗室(LMB)劉永宏團隊在海洋來源抗骨質疏松藥物先導物的發現領域取得重要進展。團隊從紅樹林根和根際土壤來源的兩株青霉真菌中分別篩選發現了可作為抗骨質疏松藥物先導化合物的坦桑瓦酸和雌誘素類衍生物并闡明作用機制,成果分別發表在《藥物化學雜志》(Journal of Medicinal Chemistry)和《歐洲藥物化學雜志》(European Journal of Medicinal Chemistry)上。

  骨質疏松癥是一種全身性代謝性骨病,由于骨吸收超過骨形成而導致骨量減少和髓腔擴張,表現為骨脆性增加和骨折風險提高。隨著人口老齡化速度的加快,骨質疏松癥已成為中國乃至全球的重大公共衛生問題。目前,地諾單抗和唑來膦酸是骨質疏松癥治療的代表性藥物,能有效抑制破骨細胞分化,但都伴隨著嚴重的副作用。因此,尋找新型抗骨質疏松藥物先導物至關重要。紅樹林處于具有高鹽、低氧、強紫外輻射和頻繁的潮汐特點的海陸潮間帶。在特殊的生態環境下,紅樹林共附生和底泥來源微生物可產生化學結構新穎和具有獨特生物活性的代謝產物,是藥物先導化合物的重要來源。

  團隊運用HPLC-DAD和GNPS分子網絡技術,從湛江沿海紅樹林的根部來源內生真菌Penicillium steckii SCSIO 41025中定向分離鑒定坦桑瓦酸(Tanzawaic acid)衍生物40個,含22個新化合物。其中新化合物penicisteck acid F顯著抑制NF- B熒光素酶活性和破骨細胞的生成。機制研究表明,penicisteck acid F降低了RANKL誘導的I B 降解、NF- B p65核轉位、NFATc1的激活和核轉位以及相關mRNA的表達。通過細胞熱轉移實驗、表面等離子共振以及基因敲除實驗證明,NF- B p65是penicisteck acid F抗骨質疏松的潛在作用靶標。動物實驗證明penicisteck acid F可顯著減輕去卵巢小鼠的骨質疏松癥。藥代動力學實驗表明坦桑瓦酸類藥物先導化合物具有較好的成藥性。成果以“Identifying marine-derived tanzawaic acid derivatives as novel inhibitors against osteoclastogenesis and osteoporosis via down-regulation of NF- B and NFATc1 activation”為題發表在Journal of Medicinal Chemistry上,博士后陳春梅為論文第一作者,研究員劉永宏、研究員周雪峰和廣西師范大學副教授譚艷輝為共同通訊作者。

  團隊從紅樹林根際土壤來源青霉真菌SCSIO 41410中分離鑒定了13個結構新穎的雌誘素(sirenin)衍生物,其中eupenicisirenin C顯著抑制NF- B熒光素酶活性和破骨細胞的生成。進一步研究表明,eupenicisirenin C對cGAS-STING信號通路具有抑制作用,對RANKL誘導的破骨細胞分化具有顯著的抑制作用。在潑尼松龍誘導的斑馬魚骨質疏松癥模型中,eupenicisirenin C顯示出顯著的治療潛力,其作用機制與調節細胞外基質受體相互作用相關通路相關。成果以“Discovery of a novel anti-osteoporotic agent from marine fungus-derived structurally diverse sirenins”為題發表在European Journal of Medicinal Chemistry上,博士生蔡健為論文第一作者,研究員周雪峰、山東省科學院生物研究所研究員靳夢和廣西師范大學副教授譚艷輝為共同通訊作者。

  以上研究基于海洋微生物天然產物和藥理學的深度合作,為治療骨質疏松癥等骨骼疾病提供了兩種具有應用前景的海洋來源新穎抗骨質疏松藥物先導化合物。成果申請了相關專利。以上研究工作得到了國家自然科學基金項目、廣東省基礎與應用基礎研究基金、廣東省特支計劃團隊項目和國家資助博士后研究人員計劃等資助。

  

圖1 Penicisteck acid F通過降低RANKL誘導的I B 降解、NF- B p65核轉位、NFATc1的激活和核轉位以及相關mRNA的表達抑制骨質疏松癥

  

圖2 Eupenicisirenin C通過上調細胞外基質中骨鈣化相關基因表達改善斑馬魚骨質疏松

  文章鏈接:https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.3c01748 

  文章鏈接:https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0223523423010358


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