科研進展

廣州健康院揭示人滋養外胚層譜系調控新機制

發布時間:2024-01-19 來源:廣州生物醫藥與健康研究院

  近日,中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院在 Nature Communications 期刊發表了題為“VGLL1 cooperates with TEAD4 to control human trophectoderm lineage specification”的文章,成功地解析了VGLL1/TEAD4復合物調控人類na?ve多能干細胞來源的滋養外胚層譜系中細胞命運決定和自我更新的作用機制。

  人類胎盤主要由囊胚期的滋養外胚層發育而成。滋養外胚層的異常發育分化將導致胚胎著床失敗或者胎盤功能障礙,繼而引發嚴重的妊娠疾病,增加胎兒的流產率和死亡率。因此,探索滋養外胚層譜系調控機制對于胚胎早期發育領域至關重要。

  本項研究首先基于團隊前期開發的4CL na?ve人多能干細胞(PSCs)培養體系成功分化得到了滋養外胚層樣細胞(TELCs)和滋養外胚層干細胞(TSCs),并且發現轉錄輔因子VGLL1是TELCs分化和TSCs維持的關鍵調節因子。在TELCs和TSCs中,敲除VGLL1導致細胞周期基因和TE/TSC相關基因的表達下調,影響了細胞的增殖和分化特性。VGLL1與轉錄因子TEAD4相互作用,通過增加靶位點處H3K27ac水平影響細胞周期基因和TE/TSC相關基因的染色質開放性。這與之前研究中TEAD4在癌細胞中促進組蛋白乙?;淖饔檬且恢碌?。與na?ve PSCs相比,TEAD4在TELCs中的作用模式部分重塑和拓展,招募VGLL1是細胞命運決定的關鍵步驟。

  此外,研究團隊通過探索不同因子與TEAD4之間的潛在功能關系發現,除YAP和WWTR1之外,VGLL1作為TEAD4的強輔因子,為保護人類TE的正常發育增加了靈活性。且VGLL1/TEAD4復合物與GATA3和TFAP2C協同作用,是滋養外胚層調控網絡的重要組成部分。值得注意的是,VGLL1在靈長類滋養外胚層中高表達,但在小鼠中幾乎不表達,這也表明了早期滋養外胚層譜系分化中可能存在的種間差異。

  綜上,該研究成功地揭示了VGLL1/TEAD4復合物是滋養外胚層譜系中細胞命運決定和自我更新的核心調節因子,人類滋養外胚層功能與胚胎植入失敗等臨床問題提供了研究視角。

  吉林大學碩士生楊月麗和中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院博士生賈雯淇為該論文的共同第一作者。中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院李文娟副研究員,Md. Abdul Mazid副研究員與Miguel A. Esteban研究員為該論文的共同通訊作者。該研究成果得到了國家自然科學基金,廣東省基礎與應用基礎研究基金,廣東省科技計劃項目,廣州市科學技術基金,中國科學院國際人才計劃(CAS-PIFI),外國青年人才計劃等資助。

  論文鏈接

   

VGLL1/TEAD4復合物調控人滋養外胚層譜系的示意圖


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